Una cohorte de controladores de élite del Reino Unido encuentra a 32 personas con cargas virales indetectables que nunca han recibido tratamiento

Dec 09, 2023

Desde 2017, investigadores del Reino Unido han identificado un grupo de 32 'controladores de élite' (individuos raros que viven con el VIH y pueden mantener una carga viral indetectable sin tomar terapia antirretroviral (TAR)) y esperan encontrar más controladores con el tiempo. También han podido tranquilizar a otras diez personas que tenían resultados ambiguos en las pruebas del VIH de que, después de todo, no tenían el VIH.

La colaboración IDRIS (Servicio de infección por retrovirus indeterminado) es un servicio de referencia con sede en el Imperial College de Londres que tiene dos objetivos. El primero es para confirmar o descartar la infección por VIH en personas sin carga viral detectable fuera de terapia y que también pueden tener resultados ambiguos en las pruebas de anticuerpos contra el VIH. El segundo es estudiar cómo estos 'controladores de élite' se las arreglan para mantener su VIH suprimido sin tener que tomar tratamiento. Esto es con la esperanza de que los científicos puedan replicar esta hazaña en otros e incluso lograr una cura funcional, una que no elimine necesariamente todo el VIH del cuerpo, sino que lo mantenga permanentemente suprimido.

En los primeros cuatro años de IDRIS, entre 2017 y 2021, 42 personas con estado indeterminado de anticuerpos contra el VIH y cargas virales persistentemente inferiores a 20 copias/ml fueron remitidas desde sus clínicas de VIH. Durante estos cuatro años, 17.904 personas dieron positivo por VIH en el Reino Unido, por lo que esta cifra representaría solo el 0,18% o uno de cada 560 de todas esas pruebas positivas. Pero es importante enfatizar que es poco probable que estos sean el número total de personas en el Reino Unido que podrían ser controladores de élite, o controladores posteriores al tratamiento si terminaron el ART.

El material en el núcleo de una célula donde se almacena la información genética.

La estructura química que lleva las instrucciones genéticas para la síntesis de proteínas. Aunque el ADN es el material genético principal de las células, el ARN es el material genético de algunos virus como el VIH.

Un pequeño subconjunto de personas que viven con el VIH que pueden controlar la replicación del VIH en ausencia de tratamiento antirretroviral durante un período de tiempo inusualmente largo. Las definiciones varían, pero un controlador de élite generalmente se define como una persona cuya carga viral se ha mantenido por debajo de las 50 copias. Sin embargo, debido a que el VIH continúa replicándose incluso en los controladores de élite, se recomienda el TAR para los controladores de élite que tienen recuentos de CD4 decrecientes o que desarrollan complicaciones relacionadas con el VIH. Los controladores de élite y los controladores virémicos son miembros de un grupo más grande conocido como controladores del VIH. Alrededor de la mitad de los controladores del VIH también pueden describirse como no progresores a largo plazo.

'Indeterminado' significa que la prueba no proporcionó un resultado positivo o negativo claro. Alguien con un resultado de prueba de VIH indeterminado podría estar en las primeras etapas de la infección por VIH, un momento durante el cual una prueba de VIH puede mostrar un resultado entre negativo y positivo. O la persona puede no tener VIH, con el resultado indeterminado causado por una infección viral diferente, o simplemente anticuerpos no específicos en la sangre.

Una molécula en la superficie de algunos glóbulos blancos. Algunas de estas células pueden matar otras células que están infectadas con organismos extraños.

La co-coordinadora de IDRIS, la profesora Sarah Fidler, dijo a aidsmap: "Solo vemos referencias donde hay personas que optaron por no comenzar el TAR a pesar de las recomendaciones. Por lo tanto, es posible que haya muchos más controladores espontáneos que comenzaron el TAR. Y solo vemos aquellos derivados a nuestro especialista servicio de todos los grandes centros o a través de la Agencia de Seguridad Sanitaria del Reino Unido. Algunas clínicas gestionan estos casos de forma ad hoc por su cuenta, así que estoy seguro de que no estamos viendo ni siquiera a todos los controladores que no están en TAR".

Además, IDRIS usa una definición estricta de 'controlador': alguien que no toma terapia antirretroviral (TAR) y que tiene al menos dos cargas virales por debajo de 20 separadas por al menos seis meses.

Aunque no existe una definición estándar aceptada, un 'controlador del VIH' es generalmente alguien que mantiene un recuento alto de CD4 y tiene una carga viral detectable pero baja, o intermitentemente indetectable, sin tomar TAR. Un 'controlador de élite' mantiene un recuento alto de CD4 y tiene una carga viral persistentemente indetectable (a menudo por debajo de 40, aunque las definiciones varían). Un 'controlador de élite excepcional' es alguien que tiene una carga viral persistentemente indetectable incluso mediante pruebas ultrasensibles y que también puede no tener ADN del VIH proviral detectable en las células T de memoria central que componen el reservorio del VIH. Una élite aún más rara, como la californiana Loreen Willenberg, parece haber logrado lo último al eliminar por completo el VIH competente para la replicación de sus cuerpos, logrando así una autocuración: pero hasta ahora no se han encontrado más de nueve de estas personas.

La mayoría de los miembros actuales de la cohorte de IDRIS habían dado positivo por primera vez en la prueba del VIH hace más de 2017. El tiempo promedio entre su primera prueba de VIH positiva (o ambigua) y la confirmación (o retractación) de su estado serológico por parte de IDRIS fue de seis a siete años. y algunos habían estado esperando con un estatus de VIH indeterminado durante 20 años o más.

'Indeterminado' puede significar varias cosas. La prueba inicial del VIH utilizada en las clínicas de salud sexual ahora es una prueba de anticuerpos/antígenos, lo que significa que detecta no solo la reacción del sistema inmunitario a una infección por el VIH, sino también una proteína viral específica que aparece antes que los anticuerpos. Si el resultado de alguien es positivo para cualquiera de ellos, se le realiza una segunda prueba ELISA, generalmente de un fabricante diferente. Si esta segunda prueba da un resultado negativo, entonces hay un resultado 'indeterminado' o 'ambiguo'.

Lo más probable es que esto signifique que el primer resultado fue un falso positivo, que puede surgir por varias razones, desde un simple error de laboratorio hasta tener ciertas infecciones, como la hepatitis B o C, o tener una afección autoinmune, como la artritis reumatoide. Pero ocasionalmente significa una infección de muy bajo nivel, como la que se observa ocasionalmente en personas infectadas con el VIH a pesar de tomar PrEP.

El siguiente paso para confirmar un resultado de VIH solía ser la prueba de Western blot. Esto es más específico que un ELISA, ya que detecta proteínas individuales del VIH, generalmente nueve en total. Si se detectan más de tres proteínas en una prueba de transferencia Western, el resultado se considera prueba de infección. Pueden pasar hasta 90 días después de la infección antes de que un Western blot pueda dar un resultado definitivo, razón por la cual ya no se usan como prueba estándar de confirmación. Pero siguen siendo útiles si los ELISA dan resultados ambiguos.

La mayoría de los miembros actuales de la cohorte de IDRIS habían dado positivo por primera vez en la prueba del VIH hace más de 2017. El tiempo promedio entre su primera prueba de VIH positiva (o ambigua) y la confirmación (o retractación) de su estado serológico por parte de IDRIS fue de seis a siete años. y algunos habían estado esperando con un estatus de VIH indeterminado durante 20 años o más.

Los resultados de Western blot realizados por la Agencia de Seguridad de la Salud pudieron confirmar o descartar la infección por VIH en todas menos dos de las 42 muestras. En los propios laboratorios del Imperial College, las muestras de los pacientes también se analizaron con ensayos internos ultrasensibles capaces de detectar tan solo una copia/ml de ARN del VIH en el plasma sanguíneo y una copia de ADN en 200.000 glóbulos blancos.

De los 42, 10 tenían descartada infección por VIH; se encontró que no tenían anticuerpos contra el VIH mediante la prueba de Western blot, y tampoco tenían ARN o ADN del VIH detectable. Para muchas de estas personas, esto puso fin a años de incertidumbre sobre su estado serológico.

En su artículo, el equipo de IDRIS comenta que dejar de usar el Western blot como prueba estándar de confirmación puede haber dejado un vacío en el protocolo para resolver una prueba de VIH indeterminada.

Sarah Fidler dice: "Si las personas tienen una prueba de anticuerpos contra el VIH inicialmente indeterminada, las clínicas evaluarán muchas otras infecciones y enfermedades autoinmunes que se ha informado que afectan las pruebas de anticuerpos contra el VIH. Hay muchas, y puede tomar hasta dos o tres años. A menudo, estos dos o tres años de pruebas han ocurrido antes de que se los atienda en nuestra clínica, y si el Western blot y el ADN del VIH siguen siendo negativos, generalmente podemos confirmar el estado de la mayoría de las personas".

Otros 20 eran controladores de élite clásicos. Sus pruebas de Western Blot confirmatorias fueron positivas, pero mantuvieron una carga viral por debajo de 20. Pero fueron "molecularmente positivas", lo que significa que el ARN y el ADN del VIH pudieron detectarse mediante pruebas de PCR.

Y hay 10 más que podrían encajar en la categoría de "controladores de élite excepcionales". Mantuvieron la indetectabilidad virológica pero también (al menos, inicialmente, ver más abajo) no se detectó ningún ARN o ADN del VIH en su plasma sanguíneo o células. Pero sus Western blots seguían siendo positivos.

Esto deja solo a dos que, según la definición utilizada por los investigadores de IDRIS, no pudieron clasificarse como VIH positivos o negativos porque sus pruebas de anticuerpos fueron persistentemente indeterminadas: dieron resultados ambiguos.

"Esencialmente, no tenían más de tres bandas en un Western blot y ningún ARN plasmático detectable (uno más tarde resultó ser ARN positivo)", comenta Sarah Fidler. "La presencia de ADN del VIH dificulta la exclusión de la infección".

Excluyendo a estos dos, las características de los otros 40 miembros de la cohorte revelaron claras diferencias entre los controladores y los miembros VIH negativos, pero no entre los controladores que tenían ARN/ADN de VIH detectable y los que no. Más de la mitad de los controladores eran mujeres y había más personas de etnia negra en toda la cohorte y entre los controladores (57% en ambos casos) que blancas (22,5% de toda la cohorte, 20% de los controladores).

Esto es un poco diferente a la demografía de otros grupos de personas con VIH en el Reino Unido, pero las razones solo pueden adivinarse. Es un hecho establecido que las mujeres tienden a tener cargas virales más bajas que los hombres, ya que el estrógeno parece actuar como un supresor viral, y la mayoría de las pocas curas funcionales hasta ahora se han informado en mujeres. Los autores sugieren que el mayor número de personas negras en la cohorte podría deberse a variaciones naturales en la virulencia de los subtipos no B.

Sin embargo, el grupo VIH negativo era muy diferente de los controladores en otros aspectos. Eran mucho más jóvenes, con una mediana de edad de 29 años, en comparación con los 54 de las 20 personas seropositivas con ADN proviral del VIH detectable y los 40 de las 10 indetectables. Y la mediana de tiempo desde su prueba inicial de anticuerpos positivos contra el VIH fue de solo tres años en comparación con una mediana de seis a siete años para los controladores.

Esto deja más claro que IDRIS estaba teniendo dos grupos de personas bastante separados: una mayoría de controladores de VIH con infecciones inusualmente bien suprimidas y una minoría de personas VIH negativas que por una u otra razón tuvieron una prueba inicial de anticuerpos positiva. .

Tanto los controladores de VIH como las personas VIH negativas tenían recuentos elevados de CD4 y proporciones normales de CD4:CD8. En el caso de los controladores, esta es una pista de lo que puede estar pasando en sus sistemas inmunológicos. Las personas sin VIH normalmente tienen entre un 50 % y un 70 % más de células CD4 (que dirigen otras partes del sistema inmunitario) que de células CD8 (que matan directamente a las células infectadas por el virus). En la mayoría de las personas con VIH, esta proporción se invierte, e incluso si sus recuentos de CD4 alcanzan niveles normales, aún pueden tener menos células CD4 que CD8. Pero los controladores tenían las mismas proporciones de CD4:CD8 que las personas VIH negativas.

En algunos de los controladores, hubo evidencia de sobreactivación inmune. El rango normal de conteo de CD4 es amplio, de 300 a 1400. Pero tres de los controladores con ADN proviral detectable tenían recuentos de CD4 muy altos: 1594, 2446 y 2466 respectivamente. El rango normal de recuento de CD8 es de 200 a 900 y las dos personas con los recuentos de CD4 más altos también tenían recuentos de CD8 muy altos (ambos, por coincidencia, iguales, en 2531). Otros tres tenían recuentos de CD4 y especialmente de CD8 en el extremo superior de lo normal, incluida una de las personas con ADN negativo.

Esto puede aumentar la evidencia de que, en algunos casos, los controladores manejan su VIH con una respuesta CD8 particularmente fuerte y específica. Esto no es del todo bueno: los controladores de élite a menudo desarrollan otras afecciones características de la inflamación y la sobreactivación inmunitaria. Los controladores también tenían niveles algo más altos en promedio de actividad del receptor CD25 y HLA en sus células CD4 y CD8, aunque esto no fue estadísticamente significativo.

Sin embargo, en contra de la intuición, los controladores también tenían niveles más bajos que las personas VIH negativas de tres de las citoquinas que indican inflamación: TNF-a, MIP-1b y especialmente PCR. En el caso de la CRP, los niveles promedio fueron solo del 30% en los controladores virales ADN negativos de lo que eran en las personas VIH negativas. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa porque solo se midieron las citocinas de 23 personas, pero sí señalan diferencias en la respuesta inmunitaria entre los controladores que podrían ser bastante sutiles.

"Creo que los números son demasiado pequeños para hacer suposiciones sobre el mecanismo o la importancia en este momento", dijo Sarah Fidler. Agregó que IDRIS ha visto otros 20 o más participantes en 2022 y 2023, por lo que espera obtener más datos con el tiempo.

En el caso de las personas que originalmente dieron negativo para el ARN del VIH en plasma y el ADN proviral, siempre existe la esperanza de que puedan ir un paso más allá y convertirse en una de las pocas personas que logran una remisión permanente, es decir, una cura funcional. Sin embargo, esto no le ha pasado a nadie todavía.

De los 30 controladores virales iniciales, dos, ambos ADN positivos, perdieron el control virológico; desarrollaron cargas virales de 7405 y 802 y comenzaron el TAR, respectivamente, dos meses y un año después de su evaluación IDRIS original. Otros dos (uno de ellos con ADN negativo) optaron por comenzar el TAR de todos modos, a pesar de las cargas virales indetectables.

De los 26 restantes, 20 asistieron a citas de seguimiento durante los siguientes cuatro años y continuaron controlando sus niveles de ARN plasmático y ADN proviral. Once cambiaron su 'estado molecular'. Dos pasaron de ser ARN y ADN positivos a negativos, convirtiéndose así en 'controladores de élite excepcionales'. Lo hicieron rápidamente, sin ADN mensurable dos meses después de que se encontró originalmente (aunque vale la pena recordar que siempre hay un margen de error y la posibilidad de resultados falsos positivos y falsos negativos en estas pruebas complejas).

Pero nueve de los diez inicialmente negativos para ARN y ADN cambiaron a positivos: se encontró ADN proviral en todos ellos y ARN plasmático en niveles bajos (de dos a 11 copias) en todos menos uno. El intervalo entre el resultado negativo inicial del ensayo y el positivo osciló entre un mes y 27 meses. Esto deja a una persona que ha sido negativa para ARN y ADN en todo momento.

Sarah Fidler comenta: "Los ensayos que se usan para medir el ADN proviral son pruebas de investigación que probablemente funcionan en torno al límite de detección. Por lo tanto, las fluctuaciones de positivo a negativo y viceversa pueden no ser muy significativas. Estoy de acuerdo en que la detección de ADN proviral indica que ninguno de los participantes del estudio están 'curados' del VIH, pero estos individuos son representantes de un control viral espontáneo excelente y duradero. Además, solo medimos el ADN completo: nuestro ensayo no puede distinguir entre el ADN defectuoso y el intacto".

Las investigaciones sobre estos pacientes no se han detenido. Entre otras pruebas planeadas, IDRIS está colaborando con el grupo de la Universidad de Harvard que realizó la secuenciación del genoma completo que identificó que los controladores podrían tener ADN del VIH integrado en diferentes áreas. La importancia del trabajo de IDRIS no es que hayan descubierto otra cura funcional para el VIH, sino que una cohorte de investigación de controladores de élite está finalmente en marcha en el Reino Unido.

Khan M et al. Caracterización de controladores virales del virus de la inmunodeficiencia humana espontáneo raro que asisten a un servicio clínico nacional del Reino Unido utilizando una combinación de ensayos de diagnóstico molecular y serológico. Open Forum Infectious Diseases 10(5), mayo de 2023 (acceso abierto).

https://doi.org/10.1093/ofid/ofad108